β-oxidación

 ¿Qué es?

Se denomina beta-oxidación (o también β-oxidación) al proceso catabólico necesario para que los ácidos grasos puedan ser metabolizados completamente en la mitocondria con el objetivo de producir energía en forma de ATP.

El proceso de oxidación de los ácidos grasos se denomina β-oxidación porque ocurre a través de la remoción secuencial de dos unidades de carbono por oxidación en la posición del carbono-β de la molécula de acil-CoA grasa (Raimann y Cornejo 2007).

¿Dónde ocurre?

La oxidación beta ocurre en las mitocondrias de las células eucariotas y en el citosol de las células procariotas. Sin embargo, antes de que esto suceda, los ácidos grasos deben ingresar primero a la célula y, en el caso de las células eucariotas, a las mitocondrias. En los casos en que las cadenas de ácidos grasos son demasiado largas para entrar en las mitocondrias, la oxidación beta también puede tener lugar en los peroxisomas (Koolman & Röhm 2009)

En primer lugar, los transportadores de proteínas de ácidos grasos permiten que los ácidos grasos crucen la membrana celular y entren en el citosol, ya que las cadenas de ácidos grasos cargados negativamente no pueden cruzarlo de otra manera. Luego, la enzima acil-CoA sintasa grasa (o FACS) agrega un grupo CoA a la cadena de ácidos grasos, convirtiéndola en acil-CoA.

Dependiendo de la longitud, la cadena acil-CoA entrará en las mitocondrias de una de dos maneras:

1. Si la cadena de acil-CoA es corta, puede difundirse libremente a través de la membrana mitocondrial.

2. Si la cadena de acil-CoA es larga, debe ser transportada a través de la membrana por el transbordador de carnitina. Para esto, la enzima carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT1), unida a la membrana mitocondrial externa, convierte la cadena acil-CoA en una cadena de acilcarnitina, que puede ser transportada a través de la membrana mitocondrial por translocasa de carnitina (CAT). Una vez dentro de la mitocondria, CPT2, unido a la membrana mitocondrial interna, convierte la acilcarnitina de nuevo en acil-CoA. En este punto, el acil-CoA está dentro de las mitocondrias y ahora puede sufrir oxidación beta  (Koolman & Röhm, 2009).

(Koolman & Röhm, 2009).

 Activación de los ácidos grasos

El paso previo a esas cuatro reacciones es la activación de los ácidos grasos a acetil coenzima A, la cual tiene lugar en el retículo endoplasmático (RE) o en la membrana mitocondrial externa, donde se halla la acil-CoA sintetasa, la enzima que cataliza esta reacción:

R–COOH + ATP + CoASH →Acil-CoA sintetasa→ R–CO–SCoA + AMP + PPi + H2O

El ácido graso se une al coenzima A, reacción que consume dos enlaces de alta energía del ATP (Devlin, 2004).

Entrada a la matriz mitocondrial

Posteriormente debe usarse un transportador, la carnitina, para translocar las moléculas de acil-CoA al interior de la matriz mitocondrial, ya que la membrana mitocondrial interna es impermeable a los acil-CoA.

La carnitina se encarga de llevar los grupos acilo al interior de la matriz mitoncondrial por medio del siguiente mecanismo.

La carnitina es fuertemente inhibida por el malonil-CoA, uno de los pasos reguladores en el proceso de lipogénesis.

1. La enzima carnitina palmitoiltransferasa I (CPTI) de la membrana mitocondrial externa elimina el coenzima A de la molécula de acil-CoA y, a la vez, la une a la carnitina situada en el espacio intermembrana, originado acilcarnitina; el CoA queda libre en el citosol para poder activar otro ácido graso.

2. A continuación, una proteína transportadora, llamada translocasa, situada en la membrana mitocondrial interna, transfiere la acilcarnitina a la matriz mitoncondrial y, paralelamente, la carnitina palmitoiltransferasa II (CPTII) une una molécula de CoA de la matriz al ácido graso, regenerando así el acil-CoA .

3. La carnitina se devuelve al espacio intermembrana por la proteína transportadora y reacciona con otro acil-CoA, repitiéndose el ciclo (Melo & Cuamatzi, 2007)

 

Figura 2. Activación de un ácido graso y traslocación de acil-CoA resultante por la carnitina.

Reacciones 

• Oxidación por FAD

El primer paso es la oxidación del ácido graso activado por FAD. La enzima acil-CoA-deshidrogenasa, una flavoproteína que tiene el coenzima FAD unido covalentemente, cataliza la formación de un doble enlace entre C-2 y C-3. Los productos finales son FADH2 y un acil-CoA-betainsaturado (trans-Δ2-enoil-CoA) ya que el carbono beta del ácido graso se une con un doble enlace al perder dos hidrógenos (que son ganados por el FAD).

• Hidratación 

El siguiente paso es la hidratación del doble enlace trans entre C-2 y C-3. Esta reacción es catalizada por enoil-CoA hidratasa y se obtiene un betahidroxiacil-CoA, es una reacción estereospecífica, formándose exclusivamente el isómero L.

• Oxidación por NAD+

El tercer paso es la oxidación de L-3-hidroxiacil CoA por el NAD, catalizada por la L-3-hidroxiacil CoA deshidrogenasa. Esto convierte el grupo hidroxilo del carbono β en un grupo cetónico. El producto final es 3-cetoacil-CoA con lo que el carbono beta ya ha sido oxidado y está preparado para la escisión.

• Tiólisis

El paso final para la ruptura del cetoacil-CoA entre C-2 y C-3 por el grupo tiol de otra molécula de CoA. Esta reacción es catalizada por β-cetotiolasa y da lugar a una molécula de acetil CoA y un acil CoA con dos carbonos menos.

Estas cuatro reacciones continúan hasta que la escisión completa de la molécula en unidades de acetil CoA. Por cada ciclo, se forma una molécula de FADH2, una de NADH y una de acetil CoA.

Esto supone una visión de un ciclo en espiral ya que repite los mismos pasos pero con diferentes sustancias procedentes del ciclo anterior. Por ello se le llama hélice de Lynen.

Los ácidos grasos de un número impar de carbonos siguen las mismas vías, esto es, ciclos de deshidrogenación, hidratación, deshidrogenación y lisis. Sin embargo, en el último paso del ciclo, se forma una molécula de propionil-CoA, potencialmente gluconeogénico, a diferencia de los acetil-CoA (Voet & Voet, 2006).

Figura 3. Reacciones que conducen a la liberación de una molécula de acetil-CoA y al acortamiento en dos átomos de carbono del ácido graso.

Regulación

La lipólisis está bajo control nervioso y hormonal con la acción concertada de numerosas proteínas que implican notablemente a la lipasa sensible a hormona (LSH). La norepinefrina y la epinefrina (catecolaminas) son las sustancias responsables de la estimulación del metabolismo de las grasas. Los eventos metabólicos están conectados principalmente con el incremento en los niveles de AMPc, activación de la proteína cinasa A (PKA) y la fosforilación activa tanto de la LSH como de la perilipina A, siendo la LSH la de mayor influencia en la regulación de la lipólisis estimulada por receptores adrenérgicos (Nelson & Cox, 2005).

Las catecolaminas, glucagón y ACTH actúan como agentes lipolíticos promoviendo la activación de la lipasa y aumentando la degradación de triglicéridos. La insulina ejerce un efecto opuesto ya que, inhibe a la lipasa y en consecuencia aumenta la lipogénesis (Sánchez, 2006).

Figura 4. Activación (fosforilación) de la lipasa sensible a hormonas y la perilipina por la hormona glucagón.

La carnitina acil-transferasa I (CPT-I) es una enzima que facilita el transporte de los ácidos grasos de cadena larga a través de la membrana mitocondrial por ello se dice que regula la ꞵ-oxidación. Se ha descubierto que esta enzima es inhibida por malonil-CoA, los niveles de malonil-CoA en la célula son dependientes de la actividad de la Acetil-Coa Carboxilasa (ACC) y se ven afectados por alteraciones en el estado hormonal y nutricional (Nelson & Cox, 2005).

Figura 5. Malonil-CoA inhibe a la carnitina acil-transferasa I. El malonil-CoA inhibe la entrada de ácidos grasos a la mitocondria y por tanto no pueden ser degradados. 

Es importante mencionar que la tasa de oxidación de ácidos grasos cambia en respuesta al estado nutricional y hormonal. La tasa de oxidación de ácidos grasos es alta durante el ayuno, pero baja en el individuo alimentado. Una causa de este cambio es la mayor concentración de ácidos grasos no determinados (libres) en la circulación en ayunas en comparación con la concentración en una persona alimentada. Una mayor concentración de ácidos grasos libres resulta en mayores tasas de absorción celular y oxidación de ácidos grasos (Schulz, 2013).

Referencias

Devlin, T. M. (2004). Bioquímica: libro de texto con aplicaciones clínicas. (4ª ed., pp. 485-492). Reverté.

Koolman, J. & Röhm K.  (2009). Bioquímica Humana. Texto y atlas. (4ª ed., pp. 144-158).  Editorial Médica Panamericana.

Melo, V. & Cuamatzi, O. (2007). Bioquímica de los procesos metabólicos. (2ª ed., pp. 292-298). Reverté.

Nelson, D. & Cox, M. (2005). Lehninger: Principios de Bioquímica (4ª ed., pp. 658-666). Barcelona: Omega.